Daniela de Kokkonen
Research Scientist
Published: 九 月 22, 2025
生命科学 液体测量
本博客是三篇系列文章中的第二篇，主题是关于维萨拉折光仪如何优化 API 工艺。第一篇博客请参见《通过折射率趋势数据优化溶剂置换过程》。
结晶是制药生产中用于纯化、回收和分离药用活性成分 (API) 与溶剂的重要方法。该方法通过冷却含有药物的溶液（或浆料），将 API 以纯固体形式分离出来。结晶在制药过程中起着关键作用，因为大多数 API 都是以晶体形式生产的。此外，结晶还会影响最终药品的质量和安全性。
结晶控制很重要，因为以此可以确保具有所需特性——例如颗粒大小分布 (PSD)——的晶体能够持续生成。PSD 等特性对药品的疗效和稳定性起着关键作用。例如，药物颗粒的大小会影响其生物利用度、溶解度和溶解速率，进而影响其治疗效果。冷却条件的任何偏差都会影响产品质量以及晶体在后续工序中的可加工性。
为控制晶体质量和 PSD，通常采用多种技术，如控制冷却速率、投晶种和调节过饱和度。折射率测量不仅能够对母液浓度进行选择性测量，还提供可靠的测量数据，用于实时跟踪过饱和状态，并辅助进行结晶控制。
通过过饱和度和折射率监测实现受控结晶
通过监测过饱和度进行结晶控制是维萨拉在线折光仪的常见应用。其目的是通过监测母液在预浓缩和结晶过程中的浓度，以辅助结晶和 PSD 控制。
过饱和是指溶液中溶质的浓度超过其平衡饱和点的状态，它为晶体生长和成核提供驱动力。为控制结晶并获得良好的 PSD，溶液浓度理想情况下应保持在亚稳区接近溶解度曲线的位置。如果冷却速率超过理想饱和点，溶液会越过超溶解度曲线，进入不稳定区域，此时结晶会自发且迅速发生。一旦发生这种情况，晶体大小就无法控制。通过控制溶质浓度，可以控制过饱和度，这会影响结晶过程中的颗粒大小分布。
在我们某位客户的案例中，折射率从研发早期阶段起就是研究结晶条件和制定冷却结晶工艺曲线的有用工具。在测试中，科学家通过折射率测量来深入了解某一 API 的冷却结晶过程。他们指出：
“结晶过程在折光仪数据中清晰可见。随着液体浓缩，折射率增加直到达到饱和；随后，随着溶质从液相转变为固相，折射率迅速下降。我们可以观测到结晶的确切开始点。”
折射率是一种对液体浓度的选择性测量方法，这使其非常适合在结晶操作过程中监测过饱和度。我们的客户得出结论：折射率数值对于更好地控制 PSD 非常有用，即使在存在悬浮固体（晶体形成期间）和气泡的情况下，测量的可靠性依然很高。
“图：冷却结晶过程中实时折射率
“折射率是一种对液体浓度的选择性测量方法，这使其非常适合在结晶操作过程中监测过饱和度。”
客户还利用折射率获取了用于研究结晶过程的相关科学数据，如溶解度，帮助他们绘制溶解度曲线和结晶曲线，以确定理想的结晶条件。我们的客户解释道：“在通过过饱和控制结晶时，目标是使饱和曲线尽可能接近溶解度曲线。这表明结晶以更受控的方式发生，接近于亚稳区，而这正是我们通过在线折光仪所能观察到的。”
维萨拉在线折光仪可实现连续、实时测量，提供可用于指导操作的信号，帮助控制晶体的质量和大小，从而提升最终药品的质量和疗效。此外，有效的结晶控制会对过滤等下游工序产生积极影响。在我们的下一篇博客中，我们将探讨如何利用折射率测量来设计和优化滤饼清洗操作。
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•监测母液浓度以确定理想晶种点。
•受控的过饱和度
•受控的成核和晶体生长速度。
•绘制 API 溶解度曲线
•绘制精确的结晶曲线，以更好地扩大工艺规模
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